Panel asesor de la FDA apoya la aprobación del medicamento contra el Alzheimer de Eli Lilly

Un panel de asesores independientes de la Administración de Alimentos y Medicamentos votó unánimemente el lunes que los beneficios superan los riesgos del nuevo fármaco experimental para la enfermedad de Alzheimer.

El Alzheimer afecta a más de seis millones de estadounidenses. No existe cura ni tratamiento ni modificación del estilo de vida que pueda restaurar la pérdida de memoria o revertir el deterioro cognitivo.

El fármaco, producido por Eli Lilly, es donanemab. Ralentizó modestamente el deterioro cognitivo en pacientes en las primeras etapas de la enfermedad, pero también tuvo importantes riesgos de seguridad, como hinchazón y sangrado en el cerebro.

Sin embargo, el comité concluyó que las consecuencias del Alzheimer son tan nefastas que incluso un beneficio modesto puede valer la pena.

La FDA suele seguir los consejos de los comités asesores de la agencia, pero no siempre.

El fármaco se basa en una hipótesis establecida desde hace mucho tiempo de que la enfermedad de Alzheimer comienza cuando bolas duras y ásperas de amiloide, una proteína, se acumulan en el cerebro de los pacientes, seguidas de una cascada de reacciones que conducen a la muerte de las neuronas.

La idea es curar el Alzheimer atacando el amiloide, eliminándolo del cerebro. Recientemente se aprobaron dos fármacos amiloides similares: Leqembi, fabricado por Eisai y Biogen, fue aprobado el año pasado. Los riesgos y beneficios modestos de este fármaco son similares a los de donanemab. Aduhelm, fabricado por Biogen, es el otro fármaco y se aprobó en 2021, pero se suspendió porque no había evidencia suficiente de que beneficiaría a los pacientes.

Se esperaba que donanemab fuera aprobado a principios de este año, pero en marzo la FDA decidió que, en cambio, exigiría que donanemab se sometiera a una revisión por parte de un panel asesor independiente, una sorpresa para Eli Lilly.

La votación, dijo el Dr. Daniel Skovronsky, director científico de Lilly, confirmó su búsqueda de 25 años para encontrar una manera de intervenir en la enfermedad de Alzheimer. Ahora, dijo, la compañía está lanzando un estudio que, con suerte, detendrá la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas.

El panel discutió el lunes algunos aspectos inusuales de los ensayos clínicos de donanemab, particularmente el hecho de que los participantes del estudio dejaron de tomar el medicamento tan pronto como se eliminó el amiloide. Algunos expertos cuestionaron si la interrupción era la mejor estrategia y si la práctica clínica debería incluir la interrupción del tratamiento una vez que se haya eliminado el amiloide.

Donanemab, al igual que Leqembi, se administra mediante infusiones intravenosas. Los expertos en Alzheimer han dicho que los efectos de los medicamentos para frenar el deterioro cognitivo son tan modestos que pueden no ser evidentes para los pacientes y sus familias. Además, algunos señalaron que los pacientes y las familias no tendrían forma de saber cómo progresaría la enfermedad sin tratamiento.

Lilly presentó datos de un estudio de 76 semanas de duración en el que participaron 1.736 personas en las primeras etapas de la enfermedad, con deterioro cognitivo leve o demencia leve. Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir donanemab o un placebo. Para medir la eficacia, los investigadores de Lilly evaluaron el desempeño de los pacientes en pruebas cognitivas.

El deterioro cognitivo se desaceleró aproximadamente entre 4½ y 7½ meses en los sujetos tratados con donanemab en comparación con los tratados con placebo. Casi la mitad de los que tomaron donanemab permanecieron en el mismo nivel cognitivo al año de iniciado el estudio, en comparación con el 29% de los que tomaron el placebo.

Pero, señaló el comité, casi todos los participantes del estudio eran blancos.

«Me gustaría ver más datos sobre grupos subrepresentados», dijo Colette C. Johnson, representante de pacientes en el comité.

Tres pacientes que tomaban donanemab murieron debido a inflamación o sangrado en el cerebro relacionado con el fármaco. La FDA quería un análisis más detallado de las muertes de los participantes del estudio para detectar otros problemas de seguridad graves. Lilly cumplió e informó que no había evidencia que sugiriera que la droga hubiera causado más muertes.

La decisión de Lilly de dejar de tratar a los pacientes tan pronto como un escáner cerebral indicara que donanemab había eliminado el amiloide tenía un atractivo real, dijeron los miembros del comité. Los pacientes podrían evitar las infusiones mensuales y algunos de los riesgos del tratamiento. Y los costos podrían ser menores.

En un documento informativo, Lilly sugirió que continuar con el medicamento después de que desaparezca el amiloide no ayudaría a los pacientes y podría ser perjudicial. «Una vez que el objetivo se elimina del cerebro, la dosificación continua de donanemab probablemente no sea beneficiosa y sólo aumente la carga del tratamiento y los riesgos potenciales», escribió la compañía.

Al comité le gustó el aspecto de la interrupción del tratamiento, pero tenía preguntas.

Sarah Dolan, miembro del panel que representa a los consumidores, dijo que la capacidad de suspender el tratamiento «en realidad podría ser un factor de motivación para que los pacientes sigan cumpliendo». Pero, dijo, “siempre habrá una preocupación en el fondo de sus cabezas: ¿volverá? ¿Estoy empeorando?»

El Dr. Constantino Iadecola de Weill Cornell Medicine señaló que no estaba claro cómo monitorear a los pacientes después de que dejaron de tomar el medicamento. «Será necesario un seguimiento», afirmó. Y, añadió, «¿cuán pronto debemos intervenir si hay signos de aumento de amiloide?».

Los científicos de Lilly estimaron que se necesitarán casi cuatro años para que los niveles de amiloide vuelvan a cruzar el umbral.

Otra característica inusual tiene que ver con la decisión de la compañía de escanear los cerebros de los pacientes en busca de tau, una proteína parecida a un fideo que aparece en el cerebro después de la acumulación de amiloide. Cuanto más tau, peor es el deterioro cognitivo.

Los participantes del estudio con niveles intermedios de tau (lo que indicaba una etapa más temprana de la enfermedad) redujeron el tratamiento con donanemab más lentamente que aquellos cuyos niveles eran altos, lo que respalda una teoría ampliamente aceptada de que tratar a los pacientes lo más temprano posible ofrece mayores posibilidades de desacelerar los síntomas.

Esto ha planteado la cuestión de si los pacientes deberían someterse a escáneres cerebrales con tau antes de comenzar a tomar el fármaco.

En su documento informativo, Lilly dijo que no recomendaba solicitar la exploración tau. «La medición de los niveles de tau no está estandarizada y, por lo tanto, no se puede implementar fácilmente en la práctica clínica habitual», afirmó la empresa. La FDA, en su revisión, dijo que, según la evidencia hasta el momento, no parecía haber ninguna razón por la que los pacientes necesitaran hacerse una prueba de tau antes de recibir donanemab.

Los miembros del comité tuvieron la misma reacción.

«Desde un punto de vista práctico, creo que no sería prudente tenerlo como barrera», dijo la Dra. Kathleen L. Poston, profesora de neurología en Stanford.

En última instancia, estos medicamentos pueden ser sólo un punto de apoyo en la búsqueda de un tratamiento eficaz. Pero, como escuchó el comité, para los pacientes y sus familias la posibilidad de ralentizar el progreso del Alzheimer, aunque sea unos pocos meses, puede resultar atractiva.

«Aquí hay una enorme necesidad insatisfecha», dijo la Sra. Dolan, representante de los consumidores del panel.